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多粘菌素类抗生素代表,多黏菌素类抗生素

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【多粘菌素】多黏菌素类抗生素

摘 要 抗菌药物的广泛应用挽救了无数患者的生命。但随着细菌耐药性的增强、尤其是多耐药和泛耐药菌株的出现及日益多见,现临床上对耐药菌有效的药物已非常有限。多黏菌素类抗生素因对以肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等为代表的多耐药革兰阴性菌有良好的抗菌活性,故常在临床上被用作上述耐药菌感染治疗的最后选择,国内、外近年来的使用频率都趋逐渐增加。为全面了解并更好地使用多黏菌素类抗生素,本文就其作用机制、药代动力学、用法与用量、临床应用、不良反应以及耐药机制等作一概要介绍。 中国论文网 https://www.xzbu.com/6/view-11469629.htm  关键词 多黏菌素类抗生素 抗菌药物 多耐药革兰阴性菌
  中图分类号:R978.16 文献标识码:A 文章编号:1006-1533(2015)23-0003-05
  Polymyxins
  MENG Xianmin1*, DONG Ping1, ZHANG Yongxin2**
  (1. Department of Pharmacy, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, China;
  2. Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)
  ABSTRACT With antibacterial agents being used in clinical practice widely, the countless lives of patients were saved. However, effective drugs for the resistant strains are very limited because the variance and drug-resistance of bacteria have been becoming more and more serious, especially the emergence and increase of multiple drug-resistant and pan-drug resistant strains. Polymyxins, due to its good antibacterial effect, is regarded as a last choice for the treatment of the bacterial infection caused by multiple drug-resistant Gram-negative bacteria, such as Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. In recent years, the frequency of the use of polymyxins has been gradually increased at home and abroad. In order to help the medical staff to further understand and better use polymyxins, its mechanism of action, pharmacokinetic properties, usage and dosage, clinical application, adverse reaction and resistant mechanism are reviewed in this paper.
  KEY WORDS polymyxins; antibacterial agents; multiple drug-resistant Gram-negative bacteria
  多黏菌素(又称黏菌素)类抗生素是从多黏芽孢杆菌培养液中分离出的一类多肽类抗生素,有多黏菌素A、B、C、D、E 5种,获准临床应用的是多黏菌素B和E的硫酸盐和甲磺酸盐。多黏菌素类抗生素于20世纪40年代后期被开发上市,主要用于革兰阴性菌、尤其是铜绿假单胞菌所致感染的治疗。由于此类抗生素的抗菌谱窄、肾和神经毒性较明显,加之20世纪80年代后一些新的广谱抗菌药物如第三代头孢菌素类、碳青霉烯类抗生素等的出现和应用,其使用逐渐被限制至仅可用于多耐药革兰阴性菌引起的导管相关性肺炎和肺囊性纤维症等治疗[1]。不过,近年来由于多耐药革兰阴性菌感染的广泛流行、尤其是耐碳青霉烯类抗生素菌株的出现,多黏菌素类抗生素作为治疗的最后选择又被应用于临床,使用频率也趋增加[2]。多黏菌素类抗生素虽然已上市近60多年,但未进行过严格的疗效、毒性及最佳给药方案方面的深入研究,与其他抗菌药物合用时的相互作用情况也不清楚[1-3]。此外,有关多黏菌素类抗生素的药效学和量效关系的报告亦较少,仍有很多问题没有得到阐明[4]。考虑到临床上近期缺乏有效的抗多耐药革兰阴性菌药物,合理、规范地使用多黏菌素类抗生素是现不错的替代治疗选择[5-6]。为此,本文概要介绍多黏菌素类抗生素的作用机制、药代动力学、用法与用量、临床应用、不良反应以及耐药机制等情况,以方便相关同仁了解并合理使用此类药物。
  1 多黏菌素B和E的区别
  多黏菌素B由多黏芽孢杆菌产生,1947年首次用于临床;多黏菌素E由某多黏芽孢杆菌亚种产生,1949年开始用于临床。多黏菌素B和E的化学结构相似,但前者多了一个苯基丙氨酰基。在制剂方面,多黏菌素B常用的是其硫酸盐,胃肠外和吸入给药都可产生抗菌作用;多黏菌素E多用其甲磺酸盐,但也能以硫酸盐的形式供口服或局部使用。每1 mg多黏菌素B相当于1万IU。每1 mg硫酸多黏菌素E和多黏菌素E甲磺酸钠分别相当于3万和1.25万IU的多黏菌素E。多黏菌素E甲磺酸钠的抗菌活性低于硫酸多黏菌素E,但毒性也降低[7]。硫酸多黏菌素E和多黏菌素E甲磺酸钠不能简单换用。   多黏菌素B和E的抗菌谱相似,但对不同菌株的抗菌活性有所不同。总体上说,多黏菌素B的抗菌活性优于多黏菌素E,但硫酸多黏菌素E对铜绿假单胞菌、沙门菌和志贺菌的抗菌活性优于多黏菌素B。不过,有关多黏菌素B和E的临床疗效和安全性仍需进行进一步的前瞻性研究来予以评价,现阶段使用时应根据具体情况择优选用[8]。
  2 抗菌机制与抗菌谱
  多黏菌素类抗生素主要作用于细菌的细胞膜,在与细菌细胞膜接触后,其分子中的聚阳离子环能与细菌细胞膜中脂多糖的脂A部分结合,由此插入细菌细胞膜的磷脂中、破坏细菌细胞的完整性,导致细菌细胞膜的通透性增加、使细菌细胞内的重要物质外漏而产生杀菌活性[9-10]。多黏菌素类抗生素为快速杀菌剂,对生长繁殖期和静止期的细菌均有杀菌作用[10]。多黏菌素类抗生素还有很强的抗内毒素活性,作用机制是与内毒素阴离子脂多糖的脂A部分结合、由此中和阴离子脂多糖。
  多黏菌素类抗生素的抗菌谱窄,仅对革兰阴性需氧菌(除变形杆菌外)具有较强的抗菌活性,抗菌谱包含大部分致病性肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、肠杆菌属、枸椽酸杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、克雷伯菌属和流感嗜血杆菌等以及铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌,且临床上出现的这些细菌的大部分耐药菌株也对其高度敏感[11],但革兰阳性菌、真菌、革兰阴性球菌对多黏菌素类抗生素耐药。多黏菌素类抗生素是浓度依赖性抗生素,其抗菌活性和血药浓度-时间曲线下面积(area under the concentration-time curve, AUC)与最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)的比值AUC/MIC相关,有一定的抗生素后效应[12]。体内、外研究结果提示,多黏菌素类抗生素合用其他抗菌药物如阿洛西林、哌拉西林、氨曲南、头孢他啶、亚胺培南、阿米卡星、环丙沙星、利福平或替加环素等时的抗革兰阴性菌、尤其是抗多耐药革兰阴性菌株的活性更强,同时对抑制细菌耐药性的产生也有一定的帮助[13-15]。因此,对难以控制的严重革兰阴性菌感染患者可考虑联合用药。
  3 药敏试验及折点
  美国临床和实验室标准化协会(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)关于硫酸多黏菌素B的药敏试验及折点的描述[16]如下:对铜绿假单胞菌,MIC≤2 mg/L表示敏感、=4 mg/L表示中介、≥8 mg/L表示耐药,纸片扩散法试验时抑菌圈直径≥12 mm表示敏感、≤11 mm表示耐药;对不动杆菌属的某些种,MIC   5 用法与用量
  鉴于多黏菌素类抗生素至今仍缺乏系统的药代动力学和药效学资料,临床上在使用其治疗严重的多耐药革兰阴性菌感染时必须根据患者疾病的严重程度、肾功能状况等合理调整给药剂量。其中,现对硫酸多黏菌素B的推荐剂量如下:对肾功能正常的成人及>2岁的儿童患者,经静脉缓慢滴注给药时,剂量为1.5 ~ 2.5 mg(1.5万~ 2.5万IU)/(kg・d)、分2次给予;肌肉内注射给药时,剂量为2.5万~ 3万IU/(kg・d)、分4 ~ 6次给予。对肾功能正常的婴儿致命性感染患者,硫酸多黏菌素B的给药剂量不应>4 mg(4万IU)/(kg・d)[21]。对肾功能正常的患者经静脉或肌肉内给予多黏菌素E甲磺酸钠的推荐剂量是:如患者体重≤60 kg,剂量为4 ~ 6 mg/(kg・d)、分3次给予;如患者体重>60 kg,剂量为240 ~ 480 mg/d(英国)或99%[26]。但因针对革兰阴性菌的药物较少,故对耐多黏菌素类抗生素现象仍须警惕,临床用药时亦应慎重。Falci等[27]的研究发现,虽然近几年来硫酸多黏菌素B的使用同样大幅增加,但对硫酸多黏菌素B天然耐药的革兰阴性菌出现的几率却未提高。不过,2011年的一项研究显示,随着多黏菌素E制剂的使用增加,导致耐多黏菌素E制剂的肺炎克雷伯菌定植或感染的个体数增加,而对多黏菌素E制剂天然耐药的革兰阴性菌的比例也有所提高[28]。   9 结语
  随着细菌耐药性加重,对多耐药或泛耐药菌株引起的感染有效的药物越来越少。多黏菌素类抗生素因对多耐药革兰阴性杆菌具有强力的抗菌活性,已再次引起国内、外医师的关注并被越来越多地用于治疗多耐药革兰阴性菌所致严重感染患者,临床地位趋于提高。但由于目前缺乏多黏菌素类抗生素药代动力学、药效学和毒理学的系统研究资料,所以现临床上在治疗多耐药革兰阴性菌感染患者时不主张首选多黏菌素类抗生素,除非是对碳青霉烯类或其他抗菌药物耐药的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等多耐药或泛耐药革兰阴性杆菌所致严重感染方可选用此类抗生素治疗。考虑到近期缺乏对多耐药或泛耐药菌株有效的抗菌新药,使用多黏菌素类抗生素可在一定程度上缓解当前的临床需求。未来应设计并进行更多的有关多黏菌素类抗生素疗效和安全性评价的前瞻性研究,并进一步明确其最佳给药剂量、间隔和疗程以及耐药菌的耐药机制,以更好地发挥此类抗生素的临床效用。
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